Ogłoszono laureatów Nagrody Nobla z chemii

Czytaj więcej

Przełom w medycynie? "Opracowane przez noblistów nowe reakcje to sprawniejsze prace nad nowymi terapiami"

Dla Karla Barry’ego Sharplessa to już druga nagroda Nobla w dziedzinie chemii. W roku 2001 wraz Williamem Knowlesem i Ryojim Noyorim został nagrodzony za prace nad katalizą asymetryczną, pozwalającą uzyskiwać pożądane izomery – na przykład leki nasercowe.

Chemicy od dawna pracowali nad budową coraz bardziej skomplikowanych cząsteczek, próbując dorównać niemal nieskończonej różnorodności dzieł natury. W badaniach farmaceutycznych często chodziło o sztuczne odtworzenie naturalnych cząsteczek o właściwościach leczniczych. Wiele z tych prac zakończyło się sukcesem, jednak niezbędne reakcje z reguły składają się z wielu etapów, a na każdym z nich powstają niepotrzebne produkty uboczne, które trzeba usuwać przed kolejnym etapem. To czasochłonne i bardzo kosztowne, a wydajność jest niewielka.

Laureaci podzielą się 10 milionami koron szwedzkich (w dniu przyznania nagrody nieco ponad 900 000 dolarów).

Prace noblistów wykorzystano w tworzeniu nowych leków, min. na raka

Prace tegorocznych noblistów z chemii nad uproszczeniem syntezy chemicznej przyczyniły się m.in. do rozwoju nowych leków, m.in. leków na raka działających w bardziej precyzyjny sposób.

Jak podkreślił Komitet Noblowski w uzasadnieniu do przyznanej nagrody z chemii, odkrycia laureatów dały podwaliny do rozwoju chemii funkcjonalnej. Chemiczne reakcje typu "klik", nad którymi prowadzili prace Morten Meldal i K. Barry Sharpless, są wykorzystywane do rozwoju nowych leków, mapowania genomów oraz tworzenia bardziej funkcjonalnych materiałów. 

Z kolei chemiczne reakcje bioorotogonalne dają możliwość opracowywania bardziej precyzyjnych leków przeciwnowotworowych. Jest to możliwe dzięki badaniom Carolyn Bertozzi, która nadała nowy wymiar chemii "klik" i zaczęła ją wykorzystywać w żywych organizmach tak, by nie dochodziło do zakłócania naturalnych procesów biochemicznych.

„Chemia klik”

Wszystko zaczęło się około roku 2000 od Barry’ego Sharplessa. Według Sharplessa jedną z przeszkód w uproszczeniu syntezy skomplikowanych cząsteczek były wiązania pomiędzy atomami węgla. Żywe organizmy rozwinęły metody ich tworzenia, ale to niezwykle trudne dla chemików. Atomy węgla różnych cząsteczek często nie reagują ze sobą i muszą być sztucznie aktywowane, co prowadzi do licznych niepożądanych reakcji ubocznych i kosztownych strat materiału. Zamiast próbować skłonić niechętne atomy węgla, aby reagowały ze sobą, Barry Sharpless zachęcał do rozpoczęcia od mniejszych cząsteczek, które już miały pełny szkielet węglowy. Proste cząsteczki można następnie połączyć ze sobą za pomocą mostków atomów azotu lub tlenu, które są łatwiejsze do kontrolowania. Jeśli chemicy wybiorą proste reakcje – w których występuje silna wewnętrzna tendencja cząsteczek do wiązania się ze sobą – unikają wielu reakcji ubocznych przy minimalnej utracie materiału. Barry Sharpless nazwał tę metodę budowania cząsteczek „chemią klik”

Jak zauważył Sharpless, jeśli nawet chemia klik nie może zapewnić dokładnych kopii naturalnych cząsteczek, możliwe będzie znalezienie cząsteczek, które spełniają te same funkcje. Łączenie prostych elementów budulcowych umożliwia tworzenie niemal nieskończonej różnorodności molekuł i wytwarzanie ich w dużych ilościach. Wymienił kilka kryteriów, które należy spełnić, aby reakcję chemiczną można było nazwać chemią klik. Powinna na przykład zachodzić w obecności tlenu i w wodzie, która jest tanim i ekologicznym, przyjaznym rozpuszczalnikiem.

Wówczas nikt jeszcze nie wiedział o reakcji, która stała się niemal synonimem chemii klik – cykloaddycji azydkowo-alkinowej katalizowanej miedzią. Odkrył ją wkrótce potem w Danii Morten Meldal, który opracowywał metody znajdowania potencjalnych leków. Skonstruował ogromne biblioteki molekularne, które mogły zawierać setki tysięcy różnych substancji, a następnie przebadał je wszystkie, aby sprawdzić, czy którakolwiek może blokować procesy patogenne. Czyniąc to, pewnego dnia on i jego współpracownicy przeprowadzili czysto rutynową reakcję alkinu z halogenkiem acylu.

Reakcja ta zwykle przebiega gładko, o ile zastosuje się jony miedzi i nieco palladu jako katalizatory. Jednak tym razem alkin zareagował z niewłaściwym końcem cząsteczki halogenku acylu. Na przeciwległym końcu znajdowała się grupa chemiczna zwana azydkiem. Wraz z alkinem azydek utworzył strukturę pierścieniową, triazol. Triazole są stabilne i znajdują się między innymi w niektórych farmaceutykach, barwnikach i chemikaliach rolniczych. Naukowcy już wcześniej próbowali wytworzyć je z alkinów i azydków, ale prowadziło to do powstania niepożądanych produktów ubocznych.

Meldal zdał sobie sprawę, że dzięki jonom miedzi w zasadzie powstawała tylko jedna substancja. Zaprezentował swoje odkrycie na sympozjum w San Diego w 2001 r. W 2002 opublikował artykuł, pokazując, że reakcja może być wykorzystana do wiązania wielu różnych cząsteczek.

W tym samym roku – niezależnie od Mortena Meldala – Barry Sharpless opublikował artykuł na temat katalizowanej miedzią reakcji między azydkami i alkinami, pokazując, że reakcja zachodzi w środowisku wodnym i jest niezawodna. Opisał ją jako "idealną" reakcję "klik" i zaproponował jako narzędzie do łatwego łączenia różnych cząsteczek.

Jeśli chemicy chcą połączyć dwie różne molekuły, mogą teraz wprowadzić azydek do jednej - a alkin do drugiej. Następnie łączą cząsteczki za pomocą jonów miedzi. Reakcja ta stała się niezwykle popularna w laboratoriach, jak w przemyśle. Jeśli producent dodaje klikany azydek do tworzywa sztucznego lub włókna, zmiana materiału na późniejszym etapie jest prosta; możliwe jest wpięcie substancji przewodzących prąd, wychwytujących światło słoneczne, antybakteryjnych, chroniących przed promieniowaniem ultrafioletowym lub posiadających inne cenne właściwości. W badaniach farmaceutycznych chemia kliknięć służy do produkcji i optymalizacji substancji, które potencjalnie mogą stać się farmaceutykami.

Carolyn Bertozzi przeniosła chemię klik na nowy poziom: opracowała reakcje klik, które działają wewnątrz żywych organizmów. Tak udało jej się zmapować glikany - ważne, ale nieuchwytne biomolekuły na powierzchni komórek. Te tak zwane reakcje bioortogonalne zachodzą bez zakłócania normalnych procesów zachodzących w żywej komórce.

Glikany to złożone węglowodany, zbudowane z różnych rodzajów cukru, które często znajdują się na powierzchni białek i komórek. Odgrywają ważną rolę w wielu procesach biologicznych, np. zjawiskach odpornościowych. Na początku lat 90. Bertozzi zaczęła mapować glikan, który przyciąga komórki odpornościowe do węzłów chłonnych. Z braku odpowiednich narzędzi zajęło to aż cztery lata, toteż marzyła o bardziej wydajnych metodach badawczych. Zainspirował ją niemiecki naukowiec, któremu udało mu się nakłonić komórki do produkcji nienaturalnego wariantu kwasu sialowego, jednego z cukrów budujących glikany. Bertozzi postanowiła skłonić komórki do produkcji kwasu sialowego za pomocą pewnego rodzaju chemicznego uchwytu. Gdyby komórki mogły włączyć zmodyfikowany kwas sialowy do różnych glikanów, byłaby w stanie użyć uchwytu chemicznego do ich mapowania. Mogłaby na przykład przyczepić do uchwytu cząsteczkę fluorescencyjną. Emitowane światło ujawniłoby, gdzie ukryte były glikany. Uchwyt nie mógł reagować z żadną inną substancją w komórce, musiał być niewrażliwy na absolutnie wszystko poza cząsteczkami, które miały posłużyć jako znacznik.

Rozwiązaniem okazała się reakcja typu klik. Komórki były "karmione" zmodyfikowanym cukrem z azydkiem, który funkcjonował jako rodzaj uchwytu molekularnego. Zmodyfikowany cukier został włączony do glikanów na powierzchni komórek. W następnym kroku Bertozzi użyła alkinu, który został wtłoczony w cząsteczkę w kształcie pierścienia. Alkin "kliknął" z azydkiem. Na cząsteczce w kształcie pierścienia znajdowała się fluorescencyjna zielona cząsteczka. To pozwoliło Bertozzi śledzić glikany na powierzchni komórki.

Carolyn Bertozzi kontynuuje ulepszanie swojej reakcji na kliknięcia, dzięki czemu działa jeszcze lepiej w środowiskach komórkowych. Równolegle ona i wielu innych badaczy wykorzystało te reakcje do badania interakcji biomolekuł w komórkach oraz procesów chorobowych. Jej badania doprowadziły do odkrycia, że niektóre glikany wydają się chronić nowotwory przed układem odpornościowym, ponieważ powodują wyłączenie komórek odpornościowych. Aby zablokować ten mechanizm, Bertozzi i jej koledzy połączyli przeciwciało specyficzne dla glikanów z enzymami, które rozkładają glikany na powierzchni komórek nowotworowych. Ten lek jest obecnie testowany na osobach z zaawansowanymi nowotworami. Wielu badaczy zaczęło również opracowywać klikalne przeciwciała, które są skierowane przeciwko wielu nowotworom. Gdy przeciwciała przyłączą się do guza, wstrzykuje się drugą cząsteczkę, która klika przeciwciało. Może to być radioizotop, do śledzenia guzów za pomocą skanera PET lub niszczący komórki rakowes śmiertelną dawką promieniowania.

Carolyn R. Bertozzi urodziła się 10 października 1966 w USA. Pracę doktorska obroniła w roku 1993 na University of California w Berkeley (USA). Jest profesorem na Stanford University w Kalifornii (USA).

Morten Meldal urodził się 16 stycznia 1954 w Danii. Doktoryzował się w roku 1986 na Politechnice Duńskiej w Lyngby (Dania). Jest profesorem na Uniwersytecie Kopenhaskim w Danii.

Karl Barry Sharpless, urodził się 28 kwietnia 1941 w Filadelfii (USA). Doktorat w 1968 na Stanford University w Kalifornii, USA. Profesor W.M. Keck w Scripps Research, La Jolla (USA). (PAP)

Autor: Paweł Wernicki

kgr/ mj/